a) Factores de crecimiento
¿Qué es un factor de crecimiento?
Según el Instituto
Nacional de Cáncer la palabra factor de crecimiento es definida como: Sustancia
producida por el cuerpo que regula la división celular y la supervivencia
celular. Algunos factores de crecimiento se producen también en el laboratorio
y se usan en la terapia biológica.
Todos los factores
de crecimiento actúan como ligandos que se unen a receptores específicos, que
transmiten señales a las células diana.
¿Cuáles son las funciones de los factores de crecimiento?
La función de los
factores de crecimiento no sólo es la de estimular la proliferación celular
mediante la regulación del ciclo celular iniciando la mitosis, como se comentó
anteriormente, la función de estos es más compleja pues también trabajan para
mantener la supervivencia celular, estimular la migración celular, la
diferenciación celular e incluso la apoptosis.
¿Cómo regulan los factores de crecimiento la división celular?
La función de los
factores de crecimiento está regulada por diferentes mecanismos que controlan
la activación genética como:
- La transcripción y traducción del gen del factor de crecimiento.
- La modulación de emisión de señal por el receptor.
- El control de la respuesta celular por moléculas con acción opuesta a la respuesta inicial.
- Control extracelular por la disponibilidad del factor de crecimiento que es atrapado en la matriz extracelular.
¿Cuáles son los factores de crecimiento y sus abreviaturas?
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas: PDGF (platelet-derived growth factor).
- Factor de crecimiento transformante beta: TGF-beta, BMPs (Proteínas Morfogenéticas del Hueso)
- Factores de crecimiento de los fibroblastos: FGF y KGF.
- Factor de crecimiento epidérmico: EGF y relacionados TGF-alfa.
- Factor de crecimiento de hepatocitos: HGF.
- Factor de crecimiento endotelial vascular: VEGF (vascular endotelial growth factor).
- Factor de crecimiento insulínico tipo 1: IGF-1 (insulin-like growth factor-1).
- Factor de crecimiento nervioso: NGF
- Factor estimulante de colonias de granulocitos: G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).
- Factor estimulante de colonias de granulocito y macrófagos: GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor).
- Eritropoyetina: EPO.
- Trombopoyetina: TPO.
¿Cómo los oncogenes pueden alterar la función normal de los factores de
crecimiento?
Los factores de
crecimiento ocupan la primera posición en la cascada de transmisión de señales
y constituyen uno de los puntos que pueden estar alterados en una célula
cancerosa. Así, algunos de los genes que codifican factores del crecimiento son
protooncogenes, ya que su expresión en una célula que no los expresa
normalmente o su sobreexpresión en células que los expresan ponen en marcha las
señales que provocan la proliferación celular.
Además, las mutaciones capaces de provocar una sobreexpresión de este tipo de genes pueden ser uno de los pasos que conduzcan a la transformación de una célula normal en cancerosa. En humanos se ha podido observar su expresión en diferentes tipos de cánceres, astrocitomas, fibrosarcomas y glioblastomas. También se sabe que existen otras familias de factores de crecimiento, aparte de la familia PDGF, cuyos genes poseen capacidad oncogénica al ser sobreexpresados, como ocurre con la familia de factores FGF (factores de crecimiento de fibroblastos), la familia EGF (factores de crecimiento epidérmicos, donde incluimos el EGF y el TGFb), el protooncogen Int-1, y factores de crecimiento hematopoyéticos
b) Receptores de factores de crecimiento
¿Qué es un receptor de factor de crecimiento?
Son un elaborado
arreglo de proteínas de transmembrana que posee la célula, cuya función es
adquirir información del espacio extracelular y transferir esta información al
interior de la célula. Al respecto, los receptores de la superficie celular
actúan como "antenas" de la célula.
¿Qué tipos de receptores existen para los factores de crecimiento?
- Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca
- Receptores sin actividad tirosina cinasa que reclutan cinasas
- Receptores acoplados a la proteína G
- Receptores de las hormonas esteroideas
¿Qué tipos de receptores son los más importantes para los factores de
crecimiento mutados?
Son las proteínas
transmembrana con un dominio externo de unión al ligando y un dominio
citoplasmático para la tirosina cinasa. En las formas normales de estos
receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de factores de
crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y
la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la
cascada de señales.
Las versiones
oncógenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación
constitutiva sin unión al factor de crecimiento. Por lo tanto, los receptores
mutantes liberan señales mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia
de factor de crecimiento en el entorno.
¿Cuáles son los mecanismos por los cuales los receptores de crecimiento
pueden activarse en tumores?
- Mutaciones
- Redistribuciones génicas
- Sobreexpresión
¿Cuáles son los receptores de factores de crecimiento y su protooncogén?
Anexo
c) Proteínas
implicadas en la transducción de señal
En su mayoría estas se localizan en la capa interna de la
membrana plasmática. Bioquímicamente, las proteínas transductores de la señal
son heterogéneas.
Entre los mas estudiados y que podemos explicar son:
- oncogen RAS: existen tres en el
genoma humano (HRAS, KRAS, NRAS). La mutacion puntual de los genes de la
familia RAS es la anomalía aislada mas frecuente de los protooncogenes en
tumores humanos. En general, los carcinomas (específicamente páncreas y colon)
tienen mutaciones en KRAS, los tumores de la vejiga tienen mutaciones HRAS y
los tumores hematologicos portan mutaciones NRAS. Es importante mencionas que el RAS se une a
nucleótidos de guanina (GTP y GDP), en el cual en el estado inactivado el RAS
se une a GDP, luego factores de crecimiento conduce al intercambio de GDP a GTP
y los consiguientes cambios de conformación que genera el RAS activado. Se han identificado mutaciones puntuales de
RAS. Los residuos afectados se situan en el bolsillo de unión de GTP o bien en
la región enzimática ensencial para la hidrlisis de GTP y, por ello, reducen la
actividad de GTPasa de las proteínas RAS. El RAS mutado queda atrapado en su
forma activada unida a GTP y la celula se ve forzada a un estado continuo de proliferación.
- Alteraciones de las tirosina cinasa sin receptor: en algunos casos las mutaciones se deben a translocaciones o reordenamiento cromosoicos que dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cinasas activas. Muchas tirocinas cinasas oncogenas diferentes constan de proteínas de fusión en las cuales la parte no tirosina cinasa conduce la autoasociacion. En otros casos, las tirosinas cinasas no asociadas a receptor se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la función de dominios reguladores negativos que normalmente mantiene la actividad enzimática bajo control.
d) Modo
de accion de las proteinas reguladoras nucleares
Proteínas Reguladoras Nucleares
Los factores de transcripción
ejercen papeles clave en la regulación de procesos de proliferación celular,
inducción de apoptosis y/o reparación del DNA, cuya alteración está asociada a
los procesos tumorales.
Los factores de transcripción son proteínas que, en respuesta a señales citoplasmáticas, son capaces de regular la expresión génica en el núcleo. Su activación oncogénica determina que puedan actuar constitutivamente, sin necesidad de señales externas, estimulando la síntesis de proteínas implicadas en la promoción del ciclo celular. Esto puede conducir a un crecimiento incontrolado de las células y al crecimiento tumoral. Los factores de transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas específicas que les permite unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN.
La unión de estas proteínas al ADN genómico activa la transcripción de los genes. La autonomía del crecimiento puede producirse, por tanto, como consecuencias de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripción. Una gran cantidad de oncoproteinas incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL, son factores de transcripción que regulan la expresión de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas.
Los factores de transcripción son proteínas que, en respuesta a señales citoplasmáticas, son capaces de regular la expresión génica en el núcleo. Su activación oncogénica determina que puedan actuar constitutivamente, sin necesidad de señales externas, estimulando la síntesis de proteínas implicadas en la promoción del ciclo celular. Esto puede conducir a un crecimiento incontrolado de las células y al crecimiento tumoral. Los factores de transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas específicas que les permite unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN.
La unión de estas proteínas al ADN genómico activa la transcripción de los genes. La autonomía del crecimiento puede producirse, por tanto, como consecuencias de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripción. Una gran cantidad de oncoproteinas incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL, son factores de transcripción que regulan la expresión de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas.
Oncogén MYC
Es
el más frecuentemente implicado
en tumores humanos.
Es un factor de transcripción que actúa como mediador de señales mitogénicas y está involucrado en los procesos de proliferación celular a través de la formación de complejos heterodiméricos con la proteína Max.
Es un factor de transcripción que actúa como mediador de señales mitogénicas y está involucrado en los procesos de proliferación celular a través de la formación de complejos heterodiméricos con la proteína Max.
Los extremos amino- y
carboxi-terminales de MYC son esenciales para la actividad transcripcional del
complejo ya que el primero contiene el dominio de activación de la
transcripción y el segundo permite la dimerización con MAX.
La amplificación de MYC es frecuente
en cánceres de mama y pulmón. La translocación cromosómica de MYC que involucra
a los genes de las cadenas H y K de las inmunoglobulinas es característica de
los linfomas de Burkitt, un tumor de células B.
El resultado es la sobreexpresión de
la oncoproteína MYC, desplazando, de este modo, el equilibrio hacia el complejo
MYC-MAX y, por tanto, dificultando la diferenciación y favoreciendo la
proliferación.
No obstante, la sobreexpresión de
MYC no es suficiente y requiere de señales antiapoptóticas como las producidas
por la proteína mitocondrial Bcl-2. Bcl-2 es un oncogén cuya translocación está
asociada al desarrollo de linfoma folicular. Los genes relacionados N-MYC y
L-MYC están amplificados en los neuroblastos y en canceres de células
pequeñas del pulmón, respectivamente.
Oncogenes FOS y JUN
Pertenecen a una superfamilia de factores de transcripción que contienen en su
estructura primaria la secuencia hélice-asa-hélice / cremallera de leucina.
Los factores de la familia FOS (FOS,
FosB, Fra1, Fra2) forman heterodímeros con los de la familia JUN (JUN, JunB, JunD),
dando lugar a los factores de transcripción denominados AP1 que se unen a
secuencias consenso en el ADN (sitios AP1).
La llegada de señales mitogénicas a
través de las rutas de MAPK o de las STAT es capaz de provocar una rápida
inducción de los promotores del gen C-FOS, el cual, en un mecanismo de
autorregulación va a reprimir su propia expresión. Por su parte, las señales
mitogénicas también son capaces de provocar la fosforilación de JUN, que en
combinación con el FOS previamente sintetizado, va a estimular su propio
promotor y la expresión de un gran número de genes diana.
De esta forma se consigue que una
estimulación breve por factores de crecimiento resulte en una respuesta
prolongada que llevará a la división celular. Las proteínas AP1, fundamentalmente
las que pertenecen al grupo de JUN, controlan la proliferación y la apoptosis
mediante su capacidad de regular la expresión y función de reguladores del
ciclo celular como ciclina D1, p53 y los inhibidores p21waf1, p19ARF y p16INK.
Entre las proteínas JUN, C-JUN es la
única capaz de regular positivamente la proliferación a través de la represión
de la función y expresión de genes supresores de tumores como p53, y de
inducción de la transcripción de ciclina D1. Estas acciones son antagonizadas por
JUNB, el cual aumenta la expresión de los genes supresores de tumores y reprime
la de ciclina D1. No son frecuentes los casos de activación de FOS en tumores
humanos.
Tan sólo un estudio ha encontrado un
60% de casos de sobreexpresión de FOS en osteosarcoma humano. Por su parte, la
sobreexpresión de JUN ha sido observada en varios tipos de cáncer de pulmón.
e) Reguladores del Ciclo Celular
Todo lo que ocurre en el
ciclo celular tiene una secuencia determinada. Después de la mitosis y
citocinesis (fase M) viene la fase G1, tras ésta comienza la replicación del
DNA (fase S) seguida de la fase G2, así una y otra vez. Estos acontecimientos
deben estar sujetos a un riguroso control. El sistema de control del ciclo
celular se encarga de la activación de sistemas enzimáticos y otras proteínas
que hacen que cada proceso se dé en su justo momento, de igual manera, los
desactiva una vez que se ha completado, asegurando que no comience una fase sin
haber finalizado la anterior.
El sistema de control del
ciclo celular es un dispositivo bioquímico compuesto por un conjunto de
proteínas reguladoras interactivas: las ciclinas y las quinasas dependientes de
ciclinas que inducen y coordinan los procesos básicos del ciclo, como la
duplicación de ADN y la división celular, a los que denominamos procesos
subordinados.
Durante un ciclo típico,
el sistema de control está regulado por factores de retraso que pueden frenar
el ciclo en puntos determinados denominados puntos de control.
Dentro del sistema de
control se deben tener en cuenta las condiciones internas de la célula así como
señales extracelulares que en ocasiones provienen de otras células vecinas.
Entendido de esta forma, el control del ciclo celular juega un papel
fundamental en la regulación del número de células de los tejidos del organismo
y cuando éste falla, puede dar como resultado el desarrollo de neoplasias.
Proteínas
Reguladoras del Ciclo Celular
El pasaje de una célula a
través del ciclo es controlado por proteínas citoplasmáticas. Los principales
reguladores del ciclo en células animales son:
- Las ciclinas, proteínas que controlan la actividad de sus
proteinquinasas dependientes. La concentración de ciclinas varía en forma
cíclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular.
Esto se debe a variaciones en la velocidad de degradación de la ciclina, dado
que la velocidad de síntesis es casi constante durante todo el ciclo. En los
mamíferos existen 6 ciclinas como mínimo, denominadas A, B, C, D, E y F, pero
nosotros las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las
ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1
siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las
ciclinas mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su
presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie la
mitosis.
- Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que
mediante la fosforilación de determinadas proteínas desencadenan los procesos
subordinados del ciclo celular. En los mamíferos se conocen 5 CDK las cuales
forman tres grupos principales:
- CDK de G1 (Cdk2)
- CDK de fase S (Cdk2)
- CDK de fase M (Cdk1)
A
diferencia de la concentración de ciclinas, la concentración de CDK se mantiene
durante todo el ciclo celular, por permanecer constantes tanto la velocidad de
síntesis como la de degradación. Las CDK se activan sólo cuando se unen a las
ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para
desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo celular.
- El Complejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas
proteolíticas. El APC desencadena los eventos que conducen a la destrucción de
las cohesinas permitiendo a las
cromátidas hermanas separarse e iniciando la degradación de las ciclinas
mitóticas.
Mecanismo
de regulación del ciclo celular
Al finalizar la mitosis
aumenta la expresión de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unirá a la su
quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido como factor promotor de
Fase S (FPS). Este FPS sólo puede actuar sobre cromosomas en estado
Pre-Replicativo. Así se denominan por poseer sobre cada origen de replicación
un complejo multiproteico llamado Pre-Replicativo.
Los orígenes de
replicación (ORI) se presentan en número de 20 a 80 sobre cada lazo de
cromatina y se caracterizan por poseer una secuencia común denominada secuencia
de replicación autónoma (ARS) formada por dos secuencias "GAGGC"
sobre las que se halla unido a lo largo de todo el ciclo celular, el complejo
de reconocimiento del origen de replicación (ORC), uno de los complejos
proteícos que forma parte del complejo Pre-Replicativo (PreR).
El segundo componente del
complejo PreR es la proteína Cdc6p (cell division cycle protein), que se
sintetiza en G1 e inserta sobre los orígenes de replicación al último
componente, las proteínas de mantenimiento de los minimicrosomas (MCM).
El nivel creciente de FPS
al inicio de la fase S induce la apertura de los orígenes de replicación,
activando a las moléculas responsables de la síntesis de ADN e induciendo la
separación del complejo Pre-R del componente Cdc6p y MCM. Separados estos
componentes, se inicia la síntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere más,
siendo su componente lábil, la ciclina de G1, degradada en los proteosomas.
Los cromosomas a partir
de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (sólo presentan
asociado a los orígenes de replicación el ORC). Los cromosomas se mantendrán en
estado Post-R hasta el inicio de la anafase.
Degradadas las ciclinas
G1, el nivel de ciclinas mitóticas aumenta. Un nuevo participante entra al
ciclo, el complejo promotor de la mitosis, FPM, formado por las ciclinas
mitóticas más las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). Éste inicia el
ensamblado del huso mitótico, la desintegración de la envoltura nuclear y la
condensación de los cromosomas, al inducir la fosforilación de diferentes
sustratos como las láminas nucleares, conduciendo a la célula a la
metafase.
A esta altura del ciclo,
el FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que permite la
separación de las cromátides hermanas y su migración a los polos (anafase). Así
se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se activan las
ciclinas de G1 para el próximo ciclo celular.
Control
de calidad del ciclo celular
Durante el ciclo celular,
la célula pasa al menos tres puntos de control:
a) Punto de control G1,
en este punto el sistema de control de la célula pondrá en marcha el proceso
que inicia la fase S. El sistema evaluará la integridad del ADN (que no esté
dañado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es
donde generalmente actúan las señales que detienen el ciclo (arresto celular).
b) Punto de control G2,
en él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el
sistema de control verificará que la duplicación del ADN se haya completado
(que no esté dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo
suficientemente grande para dividirse.
c) Punto de control
de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas están alineados
apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto
protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la
activación del APC.
Bibliografía:
- Instituto Nacional de Cáncer. Diccionario del cáncer. [En línea]. [Visitado el 1 de abril del 2015] Disponible en: http://www.cancer.gov/diccionario?cdrid=45705
- King. Michael. Factores de crecimiento. [En línea]. 18 de diciembre del 2014. [Visitado el 1 de abril del 2015]. Disponible en: http://themedicalbiochemistrypage.org/es/growth-factors-sp.php#table1
- Kumar Vinay y col. Patologia estructural y Funcional. 8 Edición. Elsevier. Madrid España. 2010
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