a) Protooncógenes:
Gen que
participa en el crecimiento normal de las células. Cabe destacar que en los
protooncogenes el crecimiento celular esta regulado por señales promotoras del
crecimiento normal. Las proteínas codificadas por los protoncogenes pueden
funcionar como factores de crecimiento o sus receptores, transductores de
señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular.
Por lo cual es
importante resaltar la proliferación celulara en los siguiente pasos:
- Union del factor de crecimiento a su receptor especifico
- Activacion transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento que, a su vez, activa varias proteínas transductoras de señal en la capa interna de la membrana plasmática
- Transmision de la señal transducida a través del citosol hasta el nucleo (segundo mensajeros o cascada de moléculas de transducción)
- Induccion y activación de factores reguladores nuclerares que inician la transcripción de ADN
- Entrada y progresion de la celula en el ciclo celular, dando lugar a la división celular.
b) Mecanismos Oncogenes
Activación de oncogenes
La activación
se da por las mutaciones ocasionadas por diversas causas
Los
mecanismos por los que un protooncogén puede ser transformado en un oncogén son
cuantitativos y cualitativos.
Mecanismos cuantitativos
Inserción de un promotor viral
Algunos retrovirus contienen una
secuencia promotora llamada LTR pueden ser
incorporados al ADN de
la célula infectada y afecta las secuencias reguladoras de un protooncogén
produciendo un aumento en la expresión de ese gen y alterando tanto el crecimiento y como la diferenciación
celular.
Translocación o reordenación cromosómica
Es el cambio de localización de una
porción cromosómica en algún gen hacia otra ubicación distinta dentro del mismo
cromosoma o de otro puede afectar a la expresión o función de
un protooncogén. Las
translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematológicos como los linfomas y leucemias.
Por
ejemplo el protooncogén c-myc está situado en el cromosoma 8 y puede
trasladarse al cromosoma 14. Esta nueva posición produce una sobreexpresión de
la proteína que codifica, dando lugar al linfoma de Burkitt.
Amplificación
Es el aumento del número de copias del mismo
protooncogén del genoma. Los cromosomas de los tumores con oncogenes
amplificados poseen trastornos estructurales que se visualizan fácilmente en el
cariotipo como regiones con
bandas anómalas. En varios tumores se ha detectado
amplificación oncogénica y el grado de amplificación está muy relacionado en el
estadio y pronóstico del tumor.
El
aumento del número de copias de un oncogén además de producir un aumento de la
proteína que codifica y que actúa como factor de crecimiento, también produce un mayor aumento de receptores
al factor de crecimiento.
Los protooncogenes amplificados en los
tumores humanos pertenecen sobre todo a una de estas tres familias: Erb B, Ras
o Myc.
Hipometilación
Se estima
que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN están
metilados. Cuando los grupos metilo (CH3)
se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciación de la
transcripción se encuentra mecánicamente interferida, siendo el grado de
transcripción inversamente proporcional
a la metilación. La disminución de grupos metilo en las bases de citosina de
una secuencia promotora de un protooncogén, activa su transcripción y la
posible transformación maligna a un oncogén.
Mecanismos cualitativos
Mutación puntual
La sustitución de una base nitrogenada en el
ADN de un gen, puede producir un cambio en el aminoácido identificado por el codón que presenta la
mutación, que provoca un cambio estructural en la proteína sintetizada por ese
gen, alterándose su función, por lo que la sustitución de una sola base
nitrogenada en la cadena de ADN puede transformar un protooncogén en un
oncogén.
Por
ejemplo el oncogén ras modifica un codón de lectura que convierte la glicina en valina.
Oncogenes homólogos como el H-RAS, K-RAS
Y N-RAS también poseen mutaciones puntuales en otras localizaciones. Los puntos
donde se producen dichas mutaciones son críticos para el control del crecimiento celular normal, ya
que en el caso del oncogén ras, las mutaciones impiden la conversión de la
forma activa a inactiva, con la consiguiente alteración en el control de la
proliferación celular.
Deleción del material genético
La pérdida de material genético de un
cromosoma puede activar a un oncogén por medio de tres mecanismos:
- La pérdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogén, que provoca la sobreexpresión del producto del oncogén.
- La pérdida puede provocar que el oncogén quede más cerca de una secuencia promotora, produciendo también una sobreexpresión.
- La pérdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente más importante por el que una pérdida cromosómica puede activar un oncogén.
c) Oncogenes
Cuando los
protooncogenes sufren cambios estructurales y/o funcionales se convierten en oncogenes,
contribuyendo así a la malignización de la estirpe celular. Se caracterizan por
la capacidad de promover el crecimiento celular en ausencia de señales
promotoras del crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del
crecimiento normal. Sus productos son las oncoproteínas las cuales se asemejan
a los productos normales de los protooncogenes, excepto porque las
oncoproteínas a menudo están desprovistas de elementos reguladores internos
importantes y su producción en las células transformadas no depende de factores
de crecimiento ni de otras señales externas.
Bibliografía:
- Kumar, V. Abbas, A Y N Fausto, Patología Estructural Y Funcional (Robbins Y Cotran) 8va Edición España. Editorial Elsevier,
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